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EMULSÕES LIPÍDICAS X ESTABILIDADE O tamanho das gotículas de gordura pode influenciar na estabilidade da emulsão lipídica?

Postado em 26 de novembro de 2002

Newsletter Nutritotal Nutrição Parenteral XXIV

EMULSÕES LIPÍDICAS X ESTABILIDADE

O tamanho das gotículas de gordura pode influenciar na estabilidade da emulsão lipídica?

Physicochemical stability of two types of intravenous lipid emulsion as total nutrient admixtures. Driscoll DF, Bacon MN, Bistrian BR. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2000; 24(1): 15-22.

CONTEXTO: dados recentes têm demonstrado que soluções de nutrição parenteral contendo misturas totais de nutrientes (MTN) são instáveis quando a porcentagem de glóbulos de gordura (PG) com diâmetro > 5 µm constitui mais que 0,4% do total de gordura presente e por isso podem ser consideradas farmaceuticamente impróprias para administração humana. MÉTODOS: estudamos cinco MTNs balanceadas nutricionalmente, utilizando dois produtos de diferentes composições de óleo criados para nutrir pacientes adultos pesando entre 40 e 80 kg, em incrementos de 10 kg, tomados no volume final igual a 25 ml/kg. As concentrações finais de aminoácidos, dextrose e lipídios foram mantidas constantes para cada nível de peso. Para provocar um estresse catiônico nos limites clínicos, foram administrados cálcio e magnésio em quantidades iguais, em três doses usuais e diárias, de 15 mmol cada. Cinco MTNs foram produzidas em duplicata e para cada produto (n = 20) e estudadas durante cinco dias. A contagem de gotículas lipídicas foi determinada por extinção luminosa a laser e conduzida em cinco intervalos: imediatamente após a preparação em tempo 1 (T1), após quatro dias a 4º C +/- 2º C (T2) e a 6 (T3), 24 (T4) e 30 (T5) horas durante armazenamento a 25º C +/- 1º C. Em T3, foi iniciada uma infusão simulada em paciente, estabelecendo-se uma taxa de liberação de volume durante as 24 horas seguintes. Foram coletadas amostras administradas em T3, T4 e T5, comparadas a 0, 18 e 24 horas, respectivamente, da infusão simulada, a partir da conexão de infusão terminal do dispositivo de administração intravenosa. O tamanho médio de partícula (TMP) foi determinado por dispersor luminoso dinâmico em T1, T3 e T5. Análises dependentes de variáveis incluíram os glóbulos PG > 1,75 e 5 µm e TMP. A análise bivariada Anova avaliou tratamento e tempo. RESULTADOS: as MTNs baseadas em triglicérides de cadeia média (TCM)/triglicérides de cadeia longa (TCL) apresentaram um aumento significativamente menor dos glóbulos de gordura > 1.75 µm (p 5 µm (p = 0,046), e menos TMP (p < 0,0001) do que a produção de MTNs com emulsão pura de TCL. Das 20 MTNs estudadas, quatro demonstraram evidências visíveis de instabilidade (ou seja, fortemente cremosas ou livres de óleo); ocorrendo no quinto dia apenas com as MTNs baseadas em triglicérides de cadeia longa (TCL), de 70 e 80 kg, e nenhuma evidência de instabilidade com misturas preparadas a partir de emulsões lipídicas TCM/TCL (análise Qui-quadrado: p < 0,05). CONCLUSÕES: como as concentrações finais de macronutrientes foram mantidas constantes, a instabilidade observada com MTNs baseadas em TCL de altos volumes pode resultar da diluição de concentrações eletrolíticas que alteram desfavoravelmente a camada elétrica dupla e comprometem irreversivelmente a emulsão para um estado instável. A maior estabilidade físico-química obtida com MTNs baseadas em TCM/TCL, por outro lado, provavelmente resultou de gotículas lipídicas pequenas e pode ser uma propriedade inerente dos TCMs.

Physicochemical stability assessments of lipid emulsions of varying oil composition. Driscoll DF, Giampietro K, Wichelhaus DP, Peterss H, Nehne J, Niemann W, Bistrian BR. Clin Nutr 2001; 20(2): 151-7.

CONTEXTO E OBJETIVOS: emulsões lipídicas intravenosas têm sido consideradas instáveis quando a porcentagem de glóbulos de gordura maiores que 5 µm excede 0,4% sobre o peso da gordura total presente. Investigamos a estabilidade físico-química de uma fórmula padrão pobre em aminoácidos e carboidratos contendo eletrólitos quando combinada com quatro diferentes emulsões intravenosas lipídicas comerciais de composição variada de óleo. MÉTODOS: 20% (peso/volume) das emulsões lipídicas estudadas foram compostas pelos óleos a seguir (em peso): 1) 1:1 óleo de soja/óleo de cártamo (SS); 2) 100% óleo de soja (S); 3) 1:1 óleo de soja/triglicérides de cadeia média (TCM) (SM) e 4) 4:1 azeite de oliva/óleo de soja (OS). A estabilidade físico-química foi avaliada pela obscuridade luminosa ou extinção utilizando-se uma técnica sensível de única partícula ótica para detectar o crescimento de glóbulos de gordura na cauda de diâmetro largo (>1 µm) da área de da gotícula e pela análise visual para evidência de separação de fase. RESULTADOS: a estabilidade físico-química de misturas SS e all-in-one baseada em S deteriorou-se significativamente com o passar do tempo quando comparadas a misturas feitas de SM e OS. Das quatro misturas estudadas que continham SS (n = 2) e S (n = 2), apenas uma de cada lote estudado mostrou desestabilização visualmente óbvia pela presença de óleo livre na fase de separação, apesar das alterações altamente anormais na distribuição da área dos glóbulos para as quatro preparações. CONCLUSÃO: os resultados sugerem que misturas all-in-one compostas apenas com óleo de soja ou em combinação com óleo de cártamo são menos estáveis do que aquelas misturadas com qualquer triglicéride de cadeia média ou azeite de oliva, que também contém oleato sódico, que pode atuar como agente co-emulsificante.

Physicochemical assessments of parenteral lipid emulsions: light obscuration versus laser diffraction. Driscoll DF, Etzler F, Barber TA, Nehne J, Niemann W, Bistrian BR. Int J Pharm 2001; 219(1-2): 21-37.

A Farmacopéia Americana (USP) tem proposto um novo Capítulo , chamado de Globule Size Distribution in Intravenous Emulsions (Distribuição de Tamanho de Glóbulos em Emulsões Intravenosas) direcionado para identificar métodos para análise da estabilidade de emulsões lipídicas. Estudamos as diferenças entre instrumentos para classificação de partículas quando analisamos a estabilidade físico-química de uma mistura para nutrição parenteral composta por emulsão lipídica intravenosa, conhecida como uma mistura all-in-one. Como o crescimento de gotículas lipídicas, ou coalescência, indica alteração irreversível na estabilidade da emulsão, direcionamos nossa investigação para o diâmetro mais largo (> 5 µm) de distribuição da área do glóbulo. Nos quatro métodos propostos, o tamanho da gotícula foi estudado sobre uma variedade de estabilidades de misturas utilizando-se uma fórmula para nutrição parenteral de baixa osmolalidade e duas técnicas: de dispersão luminosa e de obscurecimento. As mesmas misturas foram também preparadas a fresco e reforçadas com uma quantidade conhecida de esferas de látex de 5 µm. A resposta obtida a partir da técnica luminosa de obscurecimento foi linear e detectou misturas instáveis e látex-bloqueadas em todos os casos para gotículas ou partículas maiores que 5 µm. Os resultados do método de difração a laser foram não-lineares e superestimados e a técnica foi pouco sensível ou falhou totalmente na identificação de glóbulos ou partículas de grande diâmetro. Os resultados demonstraram que o obscurecimento luminoso é superior à difração a laser na identificação de instabilidade em emulsões lipídicas intravenosas.

COMENTÁRIOS

A estabilidade da emulsão lipídica em nutrição parenteral total é uma velha preocupação das equipes multiprofissionais de terapia nutricional. Os sistemas três-em-um estão em risco de estratificação da porção lipídica, risco este que varia conforme a temperatura (a instabilidade aumenta se esta sobe)
, por exemplo, ou alta concentração de cálcio e fosfatos.

Parte dos fenômenos de precipitação de partículas é visível a olho nu. No entanto, o olho humano, capaz de identificar partículas de aproximadamente 50 µm de diâmetro, não pode enxergar glóbulos de gordura de 5 ou 6 µm: justamente os que podem obstruir o fluxo sangüíneo de um capilar pulmonar e levar a um episódio de embolia.

Algumas medidas podem reduzir o risco de infusão de soluções de nutrição parenteral alteradas: o controle da temperatura e do pH, a escolha de diferentes equipos de infusão, o controle rígido da adição de drogas ou outros elementos à solução, que possam influenciar em sua solubilidade e, finalmente, a utilização de filtros. Filtros de linha de 1,2 µm para fórmulas dois-em-um ou de 0,22 µm para as três-em-um têm sido utilizados no Brasil para tornar mais seguras as infusões. Internacionalmente, no entanto, os pesquisadores têm tentado identificar quais compostos são mais instáveis e que métodos são mais precisos na análise da estabilidade das emulsões lipídicas.

Driscoll e colaboradores, pesquisadores da Harvard, em Boston, propuseram-se a realizar uma série de estudos sobre estabilidade, partindo do princípio de que, quando 0,4% do conteúdo da solução é composto por glóbulos maiores que 5 µm, a solução pode ser considerada instável. Os três trabalhos sobre o assunto publicados nesta Newsletter são resultado da produção de Driscoll, Bistrian e diversos outros colaboradores.

Os complexos mecanismos físico-químicos que levam à instabilidade da fórmula podem ser observados em um dos trabalhos, em que a instabilidade se deveu à alteração da camada elétrica dos glóbulos de gordura, enquanto que a fórmula mais estável continha glóbulos de tamanho bem reduzido.

O mesmo autor chefiou outra equipe na comparação de uma solução padrão pobre em carboidratos e aminoácidos, contendo eletrólitos, com quatro emulsões lipídicas intravenosas com diferentes conteúdos de óleos. Os pesquisadores verificaram que as emulsões contendo óleo de soja isolado ou em combinação com óleo de girassol eram menos estáveis e que o oleato de sódio (proveniente de óleo de oliva) contido na fórmula pode atuar como um co-emulsificador.

Comparar dois instrumentos de análise da estabilidade físico-química de emulsões intravenosas foi objetivo de um terceiro trabalho de Driscoll e colaboradores, mostrando que o pesquisador também se preocupa com os métodos de análise das fórmulas antes da infusão, numa atitude preventiva. Eles concluíram que a técnica de medida dos glóbulos de gordura por obscurecimento é superior à difração por laser, pois esta última resultou em mensurações superestimadas. Pior ainda: o sistema a laser falhou na identificação de glóbulos maiores, o que pode ter conseqüências desastrosas para a infusão.

Por: Dr. Dan L. Waitzberg
Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP e Diretor do Grupo de Nutrição Humana – GANEP

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