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Detoxificação Hepática, Polimorfismo e Doenças da Atualidade

Postado em 25 de maio de 2009 | Autor: Rosângela Passos de Jesus

A dieta ocidental habitual proporciona ao indivíduo, além da ingestão de nutrientes, o contato com substâncias cancerígenas e mutagênicas, as quais necessitam ser metabolizados e removidas pelo organismo, por meio de enzimas de detoxificação hepática como a glutationa S-transferase, Sulfotransferases (SULT), UDP-glicuronosiltransferases (UGT) e o Citocromo P450 (Lampe JW, 2007).

A obesidade é considerada importante fator de risco para várias co-morbidades e promove ao indivíduo, grande estresse oxidativo, pois o tecido adiposo é órgão metabolicamente ativo. Os adipócitos liberam várias espécies reativas de oxigênio como peróxido de hidrogênio e são extremamente susceptíveis a peroxidação lipídica. A liberação excessiva de radicais livres pelo tecido adiposo e estímulo excessivo do processo de detoxificação via citocromo P450 está associada à fisiopatologia de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) como câncer e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), distúrbios muito prevalentes na atualidade (Cave et al, 2007).

Detoxificação é o processo biológico de eliminação de substâncias tóxicas ou biologicamente ativas dos fluidos corporais, pela interação com o meio solvente e realizado principalmente pelo fígado e intestino por meio de complexos enzimáticos como Citocromo P450 e glutationa transferase (Liska D et al, 2004).

Xenobiótico, são compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema biológico, os quais precisam ser detoxificados ou removidos do organismo. Os principais xenobióticos do nosso meio são gases tóxicos, etanol, aditivos e contaminantes alimentares, drogas e medicamentos (Pascoal et al, 2007). A maioria dos medicamentos utilizados na prática clínica, geralmente possui boa eficácia em apenas 25% a 60% dos pacientes, enquanto que as reações adversas conseqüentes do tratamento medicamentoso, são cada vez mais comuns, com um custo estimado em torno de bilhões de dólares e dezenas de milhares de mortes nos EUA (Wijnen PA et al, 2007).

O processo de detoxificação hepática é dividido didaticamente em três fases. A fase I é caracterizada pela biotransformação e ativação de toxinas e carcinógenos, que transforma substâncias apolares e lipossolúveis em componentes polares e mais hidrossolúveis. As enzimas da Fase I, como Citocromo P 450, quinona redutase e xantina oxidase, convertem os componentes hidrofóbicos em compostos mais hidrossolúveis, ou seja: as reações características da Fase I do metabolismo de drogas ou outro xenobiótico converte a substância original em metabólito mais polar, ou menos insolúvel por meio de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original (Pascoal et al, 2007).

A Fase II é caracterizada por reações de conjugação para converter o metabólito ativo em produtos atóxicos e mais hidrofílicos, ligando-os a glutationa reduzida (GSH), glicuronato ou sulfato. A conjugação geralmente ocorre entre o metabólito tóxico com ácido glicurônico, aminoácidos como glicina ou glutamina, com o acetato e o grupo metil. Algumas substâncias podem ser conjugadas na sua forma original sem passar pelas reações da Fase I (Iyanagi, 2007).

Estudos epidemiológicos sugerem que a obesidade e carcinógenos ambientais devem contribuir para aumento do risco de câncer e as diferenças genéticas no metabolismo de carcinógenos podem também estar associadas às variações individuais na susceptibilidade destes indivíduos ao câncer (Park SK et al, 2003).

A família de isoenzimas intracelulares, denominada glutationa S-transferase (GST) impede a ação de toxinas endógenas e exógenas sobre as células, evitando danos ao DNA e mutação celular. Como estão envolvidas no metabolismo de muitos carcinógenos, poluentes ambientais, fitoquímicos e drogas anticancerígenas, a falta destas isoenzimas específicas tem um efeito significante na redução da tolerância de um organismo a carcinógenos ou pode promover maior eficiência de elementos protetores (Hayes JD et al, 1995).

Os indivíduos podem ter genótipos diferenciados para a metabolização de substâncias cancerígenas e fitoquímicos, que estão associados ao risco também diferenciado para desenvolvimento de câncer e outras DCNT (Hayes JD et al, 1995). Dessa forma, polimorfismos (diferenças genéticas identificáveis) que alteram a expressão de genes relacionados a enzimas de detoxificação hepática, podem interferir na exposição do organismo aos substratos nocivos com conseqüente maior vulnerabilidade individual para desenvolvimento das DCNT.

A modulação nutricional das enzimas envolvidas na detoxificação hepática é um mecanismo pelo qual, nutrientes podem interferir na eliminação de carcinógenos e toxinas, alterando o risco para desenvolvimento de câncer e outras doenças crônicas não transmissíveis relacionadas às alterações no metabolismo de nutrientes. No entanto, alterações genéticas que podem interferir na preferência e tolerância aos alimentos, na absorção e metabolismo dos nutrientes, bem como na capacidade de resposta dos tecidos alvos, potencialmente podem influenciar o efeito da dieta sobre o desenvolvimento de DCNT. Portanto, a prevenção das doenças a nível individual e populacional por meio da dieta, deve considerar os antecedentes genéticos e exposição aos agentes promotores e também a compostos quimio-protetores de DCNT (Lampe JW, 2007).

Em alguns estudos de observação, os vegetais crucíferos (couve, couve-de-bruxelas, couve-flôr, repolho e brócolis) conferem grande proteção em indivíduos com estes polimorfismos, enquanto em outros estudos, observa-se o inverso (LampeJW, 2007). Esses resultados contraditórios, podem estar relacionados à presença de polimorfismos genéticos relacionados ao processo de detoxificação hepática e susceptibilidade individual.

A Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (DHGNA) é caracterizada por várias anormalidades hepáticas envolvendo depósito de lipídios no citoplasma dos hepatócitos em pacientes sem consumo excessivo de etanol e está relacionada com grande exposição à xenobióticos e processo de detoxificação hepática inadequado (Adams & Talwalkar, 2006).

Os alimentos e conseqüentemente todos os nutrientes que ingerimos e absorvemos, podem representar benefícios ou riscos, dependendo do tipo, segurança e quantidades ingeridas. A alimentação equilibrada e saudável pode prevenir doenças, como a DHGNA. Contudo, alimentação inadequada, com elevada concentração de gordura saturada, carboidratos simples e xenobióticos, ou contaminantes externos, pode contribuir para a instalação ou agravamento desat doença hepática, devido ao potencial efeito hepatotóxico.

Por outro lado, sabe-se que diversos componentes alimentares estão associados ao processo de carcinogênese, estimulando ou protegendo contra o desenvolvimento do câncer. Substâncias antioxidantes, incluíndo nutrientes especifícos como vitaminas, minerais, ácidos graxos ômega 3 (w-3) e fitoquímicos, além da presença de xenobióticos, são também responsáveis pela regulação da expressão de genes específicos importantes para a bio-transformação como aqueles que expressam as enzimas envolvidas no processo de detoxificação (Paoloni-Giacobino et al. 2003).

A maioria dos constituintes dietéticos como o isotiocianatos, compostos organosulfurados, polifenois e o selênio, podem prevenir a formação de carcinogênese, reduzindo as modificações do DNA e mutações genicas. Esta defesa contra transformações químicas (metilação e formação de aductos no DNA), bem como estresse oxidativo que promove modificação na base do DNA, geralmente é obtida por meio do aumento da expressão, ou da atividade das enzimas de biotransformação e mecanismos de detoxificação (Reszka E et al, 2006).

A compreensão da relação existente entre a individualidade genética, a alimentação e a detoxificação, com a modulação do risco para doenças, como o câncer e a DHGNA é fundamental. Esta compreensão possibilita a ação conjunta dos profissionais de saúde para melhorar o perfil nutricional dos indivíduos mais susceptíveis, por meio ao estimulo de hábitos de vida saudáveis como o combate ao alcoolismo, tabagismo e o consumo de alimentos naturais.

Referencias

Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Gastroenterol 2006;40:S34-S8).

Cave M, Deaciuc I, Mendez C, Song Z, Joshi-Barve S, Barve S, McClain C. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem 2007;18:184-95.

Hayes JD, Pulford DJ. The Glutathione S-Transferase Supergene Family: Regulation of GST and the Contribution of the Isoenzymes to Cancer Chemoprotection and Drug Resistence. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995; 30(6): 445-600.

Lampe JW. Diet, genetic polymorphisms, detoxification, and health risks. Altern Ther Health Med. 2007;13(2):S108-11.

Liska D, Quinn S, Lukaczer D, Jones DS, Lerman RH. Clinical Nutrition. A Functional Approach. Cap. 09 Environment and Toxicity. 2a Ed. Washington, 2004. p.237-61.

Paoloni-Giacobino A, Grimble R, Pichard C. Genetics and nutrition. Clin Nutr. 2003;22(5):429-35.

Park SK, Kang D, Noh DY, Lee KM, Kim SU, Choi JY, Ahn SH, Hirvonen A, Strickland PT, Yoo KY. Reproductive factors, glutathione S-transferase M1 and T1 genetic polymorphism and breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2003;78:89-96.

Pascoal V, Naves A, Fonseca ABBL. Destoxificação e Biotransformação Hepática. In:Pascoal V, Naves A, Fonseca ABBL. Nutrição Funcional: dos princípios à prática clínica. Nutrição Clínica Funcional: Dos Princípios à Prática Clínica. São Paulo: Metha, 2007. 170-208.

Pool-Zobel B, Veeriah S, Böhmer FD. Modulation of xenobiotic metabolising enzymes by anticarcinogens: focus on glutathione S-transferases and their role as targets of dietary chemoprevention in colorectal carcinogenesis. Mutat Res. 2005;591(1-2):74-92.

Reszka E, Wasowicz W, Gromadzinska J. Genetic polymorphism of xenobiotic metabolising enzymes, diet and cancer susceptibility. Br J Nutr. 2006;96(4):609-19.

Wijnen PA, Op den Buijsch RA, Drent M, Kuipers PM, Neef C, Bast A, Bekers O, Koek GH. Review article: The prevalence and clinical relevance of cytochrome P450 polymorphisms. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26 Suppl 2:211-9.

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